Hiperplasia adrenal congênita / Congenital adrenal hyperplasia

A hiperplasia adrenal congênita (HAC) é um grupo de doenças de transmissão autossômica recessiva, em que os defeitos enzimáticos levam à síntese deficiente do cortisol e excesso de androgênios adrenais. A deficiência da 21?-hidroxilase é a forma mais frequente. Na HAC clássica o excesso de androgênios resulta em virilização e desenvolvimento de genitália ambígua no recém-nascido do sexo feminino e, quando não diagnosticada, alta mortalidade no sexo masculino. É necessário um diagnóstico preciso e urgência no início do tratamento para prevenir a mortalidade e as morbidades que acompanham esta doença. Os autores apresentam de forma prática e concisa como diagnosticar, tratar e prevenir complicações.

Identidade cirúrgica: o melhor interesse da criança intersexo portadora de genitália ambígua. Uma perspectiva bioética / Surgical identity: the best interest of the intersex child with ambiguous genitalia. A bioethical perspective

Sob a perspectiva da bioética da proteção esta tese tem como objetivo investigar se ascirurgias genitais realizadas em crianças recém-nascidas diagnosticadas como intersexo,portadoras da chamada “genitália ambígua” – uma das “anomalias da diferenciação sexual”(ADS) -, atendem, de fato, a seu melhor interesse. De acordo com a crença médica, énecessário normalizar e ajustar a anatomia do neonato ao padrão morfológico condizentecom o sexo que for “descoberto” pela equipe multidisciplinar, na medida em que é a suaatipicidade anatômica o que dificultaria a pronta afirmação de seu sexo. Em geral, a equipemédica recomenda a imediata realização desses procedimentos por acreditar que o bemestarpsicossexual da criança não será alcançado se houver incongruência entre o fenótipode sua genitália e a identidade de gênero correspondente que, espera-se, desenvolverá.Dada a incapacidade cognitiva do neonato, cabe a seus responsáveis consentirem pelarealização dessas cirurgias irreversíveis. O caso John/Joan, conduzido pelo psicólogo JohnMoney desde 1967, é aqui examinado. Sua utilização para testar a teoria da “plasticidade degênero” que Money e equipe vinham desenvolvendo desde a década de 1950, acabou portransformá-la no paradigma para os casos de mutilação genital e anomalias congênitas emcrianças em boa parte do planeta. Contudo, nos Estados Unidos da América, a partir dasegunda metade da década de 1990, pessoas adultas que haviam sido submetidas a essasmesmas intervenções em sua infância e adolescência começaram a relatar seu sofrimentopsicossexual, o qual, supostamente, seria atribuído às tais cirurgias genitais nelas realizadas. (...)

Based upon the bioethics approach, this thesis aims to investigate whether or not genitalsurgeries on newborn children diagnosed as "intersex", due to their "ambiguous genitalia" -one of the "disorders of sexual development" (DSD) - will undeniably be to their "bestinterest". In accordance with medical belief, it is necessary to normalize and adjust thenewborn's anatomy, in order to conform with the morphological standard of one "sex"only; that is, that of a male or a female. Generally, according to the multi-professional teamin charge, every intersex newborn has a "hidden" sex in his/her body, which, though notobvious, must be "found". In most cases of ambiguous genitalia, the newborn immediatelyundergoes genital surgery, due to a belief that no psychosexual well-being will beexperienced by that child as long as there is some incongruence between his/her genitaliaand the gender identity he/she will come to develop. Moreover, the therapeutics prescribedby the multi-professional team must be conducted upon consent of the newborn's parents,due to his/her lack of cognitive, legal and moral capacity. The infamous John/Joan case -presented to academics and medical professionals in the early 70's by the psychologist JohnMoney - is also examined here, for the relevance of Money's "theory of gender plasticity"consecration by Medicine, in most Western countries, as the paradigm for cases dealingwith children's genital mutilation and congenital disorders. Notwithstanding, initially, in theUnited States, from mid-1990's on, intersex adults started to voice their psychosexualdissatisfaction and suffering, supposedly as the result of genital surgeries they underwentthroughout their infancy and adolescence years.

Combined 17 alpha-hydroxylase/17, 20-lyase deficiency due to a homozygous 25 BP duplication (NT 4157-4181) at exon 5 in the CYP17 resulting in a premature stop codon predicted by molecular modeling / Deficiência combinada de 17 alfa-hidroxilase/17, 20 liase devido a duplicação de 25 PB (NT 4157-4181) no éxon 5 do CYP17 resultando em parada prematura de leitura predita por modelagem molecular

Combined 17alpha-hydroxylase/17,20-lyase deficiency is a rare, autosomal recessive form of congenital adrenal hyperplasia characterized by the coexistence of hypertension, caused by the hyperproduction of mineralocorticoid precursors and DSD in males and sexual infantilism in females, due to impaired production of sex hormones. Several CYP17 mutations resulting in 17alpha-hydroxylase/17,20-lyase deficiency have been reported previously. In the present study, we described a novel CYP17 mutation in two Brazilian sisters with primary amenorrhea, 46,XY karyotype, high basal levels of progesterone (3.4-4.9 ng/mL) and hypokalemic hypertension born to consanguineous parents. After PCR and automatic sequencing of CYP17 coding region, 25 bp duplication at exon 5 was found in the patients. This duplication started at codon 318 resulting in a premature stop codon at position 320 resulting in an ineffective and truncated protein and in accordance with the molecular modeling of P450c17. Therefore we expanded the repertoire of CYP17 mutations describing the largest duplication found in this gene in both sisters, with a clinical phenotype of combined 17alpha-hydroxylase/17,20-lyase deficiency and emphasizes the importance of the P450c 17 molecular modeling to predict the functional effect of these mutations.

A deficiência combinada de 17 alfa-hidroxilase/17,20 liase é uma doença rara, de herança autossômica recessiva, causa de hiperplasia adrenal congênita caracterizada pela presença de hipertensão resultante do acúmulo de precursores mineralocorticóides, distúrbio da diferenciação sexual em homens e infantilismo sexual em mulheres devido à falha na produção de esteróides sexuais. Várias mutações no gene CYP17 resultando em deficiência de 17 alfa-hidroxilase/17,20-liase têm sido descritas. No presente estudo, descrevemos uma nova mutação no CYP17 em duas irmãs, nascidas de pais consangüíneos, com quadro de amenorréia primária, cariótipo 46,XY, dosagens basais elevadas de progesterona (3,4-4,9 ng/mL) e hipertensão hipocalêmica. Após PCR e seqüenciamento automático da região codificadora do CYP17, uma duplicação de 25 pb no exon 5 foi identificada nas pacientes. Esta duplicação inicia-se no códon 318 resultando em parada prematura de leitura no códon 320 gerando uma proteína truncada e inativa conforme predito pela modelagem molecular do P450c17. Com este achado, ampliamos o repertório de mutações do CYP17 descrevendo a maior duplicação descrita até então neste gene em duas irmãs com fenótipo de deficiência combinada de 17 alfa-hidroxilase/17,20-liase e enfatizamos a importância da modelagem molecular do P450c 17 em predizer o efeito funcional destas mutações.